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中山大学关新元团队揭示肺癌或食道癌的潜在生物标志物
2021-02-05 iNature

  2021年2月3日,中山大学关新元团队在Science Advances 在线发表题为”Laminin γ2–mediating T cell exclusion attenuates response to anti–PD-1 therapy“的研究论文,该研究发现层粘连蛋白γ2(Ln-γ2)的上调预示了抗PD-1药物的疗效减弱,并且与肺癌或食道癌患者的不良预后相关。

  此外,Ln-γ2通过转化癌相关成纤维细胞分泌的生长因子-β1(TGF-β1)通过JNK / AP1信号传导而被转录激活,从而通过改变T细胞受体的表达来阻止T细胞浸润进入肿瘤巢。TGF-β受体抑制剂galunisertib和化疗药物的共同给药在小鼠肿瘤模型中激发了抗PD-1治疗的强烈抗肿瘤活性。因此,Ln-γ2可能代表了有用的生物标记,可优化临床决策并预测癌症患者对抗PD-1药物治疗的反应。

  免疫检查点封锁疗法改善了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)或食道鳞状细胞癌(ESCC)患者的生存结局。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是在几种免疫细胞表面表达的诱导型受体,例如自然杀伤(NK)细胞,T细胞,B细胞,单核细胞和树突状细胞。程序性死亡配体1(PD-L1)由基质细胞和肿瘤细胞释放。

  PD-1 / PD-L1免疫检查点在预防自身免疫中起关键作用,并通过灭活细胞毒性免疫细胞为肿瘤细胞提供免疫逃逸。由于肿瘤细胞能够通过利用这些免疫检查点来逃避抗肿瘤免疫力,因此抗-PD-1药物(如派姆单抗和nivolumab)的给药现已成为NSCLC患者的标准疗法。但是,大多数患者在临床实践中无法从抗PD-1治疗中受益。因此,需要有用的临床生物标记来预测癌症患者对抗PD-1药物治疗的反应,并且必须阐明对抗PD-1治疗的耐药性潜在机制。

  现在,患者的选择基于免疫组织化学染色检测到的PD-1 / PD-L1的表达,或通过核酸测序检测肿瘤突变负荷以提高抗PD-1免疫疗法的疗效。尽管存在分析和预测方面的局限性,PD-1 / PD-L1表达和肿瘤突变负担目前仍是用于优化有关免疫检查点抑制剂治疗的临床决策的主要生物标志物。在小鼠模型中,抗PD-L1和抗TGF-β1药物的治疗组合可减少基质细胞中的TGF-β信号传导,促进T细胞渗透进入肿瘤实质,并促进肿瘤消退。基于这些发现,TGF-β信号传导提供了肿瘤细胞与基质细胞之间的串扰,并参与了获得的抗肿瘤免疫疗法的抵抗能力,但其机制尚不清楚。

  TGF-β1作为一种分泌的多效细胞因子,可调节细胞的生长,增殖,分化和凋亡。在癌症中,TGF-β1在促进肿瘤细胞的上皮-间质转化(EMT),血管生成和转移方面具有促癌作用,与许多癌症患者的预后不良有关。此外,TGF-β1还通过促进T调节(Treg)细胞的扩增,抑制效应T细胞,抗原呈递树突状细胞和NK细胞的增殖和功能,在肿瘤微环境中的免疫抑制中发挥关键作用,并调节巨噬细胞和嗜中性粒细胞的复杂行为,从而形成免疫调节网络。最近的研究表明,TGF-β1在肿瘤免疫逃逸和对癌症免疫疗法的不良反应中发挥了作用。肿瘤微环境中高水平的TGF-β1促进T细胞从肿瘤实质中排除,并减弱了肿瘤对PD-1 / PD-L1治疗的敏感性,但其潜在机制需要进一步研究以提高抗肿瘤的效率免疫疗法。

  在本研究中,CAF分泌的TGF-β1通过c-Jun N末端激酶(JNK)/AP1信号传导在NSCLC和ESCC细胞中显著增加了层粘连蛋白γ2(Ln-γ2;由LAMC2基因编码)的表达,以阻止T细胞穿透进入肿瘤巢,因此,Ln-γ2的异常高表达与抗PD-1阻断疗法的反应减弱有关,这对于预测NSCLC或ESCC患者的不良预后很有用。

  TGF-β受体(TGFBR)抑制剂galunisertib(LY2157299)与抗PD-1和化学疗法药物的联合治疗抑制了荷瘤小鼠的肿瘤进展,表明针对Ln-γ2的治疗可通过减少肿瘤中的TGF-β1信号传导来实现改善抗PD-1治疗效果的一种有前途的治疗策略。

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