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南京大学研究团队发现胚胎正常发育的关键因子
2021-01-22 iNature

  2021年1月20日,南京大学Qin Jinzhong在Science Advances 在线发表题为“Mga safeguards embryonic stem cells from acquiring extraembryonic endoderm fates”的研究论文,该研究通过在胚胎干细胞(ESC)中实行基于CRISPR的功能丧失筛选,确定了参与抑制内胚层转录因子Gata6的PcG基因Mga。

  该研究发现Mga的删除导致小鼠围着床期胚胎致死。进一步证明,Mga-null ESCs受损的自我更新和自发分化为原始内胚层(PE)。数据支撑一个模型,其中Mga可能充当PRC1.6组装的支架,并将这种多聚体复合物引导至特定的基因组靶标,包括编码内胚层因子Gata4,Gata6和Sox17的基因。该研究发现揭示了Mga在ESC中具有意想不到的功能,该功能通过直接抑制一组内胚层分化母体基因的表达来充当ESC的“守护者”,以防止ESC进入PE谱系。

  

  小鼠植入前发育是逐步进行细胞命运规范的过程。在植入发育中的胚胎时,植入的胚泡中存在三种不同的细胞谱系:胚外滋养外胚层(TE),原始内胚层(PE,也称为次胚层)和胚上皮细胞(EPI)。在第一个细胞命运决定过程中,胎盘的前体谱系TE在桑葚胚和胚泡之间的过渡阶段[大约E3.5(小鼠胚胎第3.5天)]与内部细胞团(ICM)隔离。多能ICM将在第二个世系分离中进一步分离成胚外PE,胚外PE主要形成内脏和顶叶卵黄囊的胚外内胚层(ExEn),多能EPI随后会产生整个胎儿。

  尽管已经根据小鼠胚泡中存在的三个组织谱系建立了滋养层干细胞,胚胎干(ES)细胞和胚外内胚层干(XEN)细胞,但决定细胞命运的机制在很大程度上仍然未知。有人提出第二种谱系决定是通过分别在PE和EPI谱系的最早标记物Gata6和Nanog之间的相互抑制来介导的。缺乏Gata6的胚胎无法在胚泡中指定PE,而在ES细胞(ESC)中强制表达Gata6则触发了它们向PE细胞的分化。此外,Nanog-null ICM无法形成适当的EPI,并易于分化成壁内胚层样细胞。然而,最近对这些实验的重复表明,Nanog缺陷的ICM仅能进行TE分化。因此,需要更多的工作来破译早期胚泡ICM中支配多能EPI和PE谱系规范的分子机制。

  PcG蛋白是一组进化保守的蛋白,对胚胎发育和干细胞维持至关重要,并且经常在各种癌症中失调。它们在哺乳动物中广泛组装为两个与染色质相关的多聚体蛋白复合物,称为PRC2(多梳抑制复合物2)和PRC1,主要负责靶基因的表观遗传抑制。Ezh1 / 2是PRC2的催化活性成分,与Suz12和Eed一起建立并维持组蛋白H3K27me2和H3K27me3。与PRC2相比,PRC1的组成和组装方式要多样化得多。已鉴定出六种主要的哺乳动物PRC1复合物(命名为PRC1.1至PRC1.6),每个复合物均包含Pcgf蛋白家族的六个不同的互斥成员之一(Pcgf1至Pcgf6),两个RING手指E3泛素连接酶之一( (Ring1b和Ring1a),以及一组具有各种功能特性的辅助伙伴。

  Mga是Max相互作用的转录因子网络中最大且鲜为人知的成员,是一种双特异性转录因子。生化研究表明,Mga可能通过其bHLHZip结构域与Max形成异源二聚体,并与启动子中存在的DNA序列CACGTG(E-box)结合。Mga的T结构域与Brachyury / Tbx蛋白的结构域紧密相关,Brachyury / Tbx蛋白家族在脊椎动物的早期发育中起着重要的作用。最近有报道称,Mga对于小鼠多能ICM细胞的存活以及培养中ESC的生长至关重要。缺乏PRC1.6,Max,Mga和L3mbtl2独特亚基的小鼠表现出早期胚胎致死性。此外,小鼠体内Pcgf6的丢失会导致部分渗透性的胚胎致死性。尽管这些研究清楚地表明了PRC1.6亚基在早期细胞命运决定中的关键作用,但确切的发生方式尚待阐明。

  在这里,该研究对PcG超家族进行基于CRISPR的功能丧失筛选,将Mga基因鉴定为强候选基因。该研究表明,Mga的破坏导致植入前的胚胎致死。使用Mga条件敲除ESC系,该研究进一步证明Mga对于ESC自我更新和多能性至关重要。从机制上讲,Mga直接抑制内胚层基因(如Gata4,Gata6和Sox17)的表达,并且在缺乏Gata4或Gata6的ESC中可以部分挽救Mga-null型。总之,该研究发现揭示了Mga在ESC中具有意想不到的功能,该功能通过直接抑制一组内胚层分化母体基因的表达来充当ESC的“守护者”,以防止ESC进入PE谱系。

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